血糖模拟样品的近红外光谱信号分析 (2)

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3.3 近红外光谱检测实际光路9

4 近红外光谱无创检测血糖的分析方法11

4.1 吸光定量分析11

4.2 多元线性回归(MLR)11

4.3 偏最小二乘法(PLS)13

4.4 近红外光谱无创检测血糖的分析方法的选择16

5 近红外光谱无创检测血糖的实验及实验数据处理18

5.1 房水样品溶液配置18

5.2 房水样品溶液光谱采集及分析 19

6 结论与展望28

6.1 结论28

6.2 展望28

致谢 29

参考文献30

1 引言 1.1 课题的研究背景及研究意义糖尿病是是一种常见的威胁人类健康的全球性内分泌代谢性疾病。胰岛素分泌绝对或相对不足是其基本的病理特点，糖尿病最常见的特征就是高血糖，而其引发的因素就是胰岛素分泌缺陷或者胰岛素分泌功能受损。高血糖会对患者身体的各种组织，尤其是肾、眼、血管、神经和心脏等组织造成慢性伤害[1]。根据世界卫生组织的报道，2014 年全球估计有 4.22 亿成人患有糖尿病，是 1980 年的 4倍，而同期全球人口只增加了约六成。2004 年-2014 年，中低收入国家的糖尿病患病率的上升速率超过了高收入国家[2]。根据 IDF（国际糖尿病联盟）的统计，2013 年，20 岁以上人群中，全球有8.3%的人口患有糖尿病，然而中低收入国家的患者人数占总患者人数的五分之四。糖尿病分布人数统计见表
1.1。表1.1 糖尿病人数分布国家人数/万人中国 9840 印度 6510 美国 2440 巴西 1190 俄罗斯 1090 从表1.1中可以看出中国糖尿病人数居全球首位。世界卫生组织预测，到 2030年，糖尿病将是导致人类死亡的第 7 大原因。2012 年，有将近 150 万人死于糖尿病。此外， 220 万人死于由高血糖引起的心血管疾病和其他的并发症。糖尿病还影响了国家的经济开支，单单用于糖尿病的管理，在既没有统计糖尿病需要的间接经济支出，也没有统计其造成的经济损失的情况下，我国每年就要投入近 1734亿人民币；中国医疗总支出的13%用于糖尿病的医治。美国国立卫生研究院糖尿病控制和并发症试验结果表明：对血糖的强化管理是一种有效的手段来阻止或至少延缓糖尿病的并发症如肾衰竭、心脏病、坏疽和失明[3]。当血糖水平得到合适、频繁的控制，与糖尿病相关的健康风险会显著降低。因此，糖尿病患者做自我监测(SMG)是非常必要的。目前，传统的血糖监测方法都需要针刺指尖用针获取血液样本。这个方法极大的降低了患者的舒适度并且有严重的弊端，因为它会导致疼痛、不便和创伤。 1 引言 1.1 课题的研究背景及研究意义糖尿病是是一种常见的威胁人类健康的全球性内分泌代谢性疾病。胰岛素分泌绝对或相对不足是其基本的病理特点，糖尿病最常见的特征就是高血糖，而其引发的因素就是胰岛素分泌缺陷或者胰岛素分泌功能受损。高血糖会对患者身体的各种组织，尤其是肾、眼、血管、神经和心脏等组织造成慢性伤害[1]。根据世界卫生组织的报道，2014 年全球估计有 4.22 亿成人患有糖尿病，是 1980 年的 4倍，而同期全球人口只增加了约六成。2004 年-2014 年，中低收入国家的糖尿病患病率的上升速率超过了高收入国家[2]。根据 IDF（国际糖尿病联盟）的统计，2013 年，20 岁以上人群中，全球有8.3%的人口患有糖尿病，然而中低收入国家的患者人数占总患者人数的五分之四。糖尿病分布人数统计见表 1.1。表1.1 糖尿病人数分布国家人数/万人中国 9840 印度 6510 美国 2440 巴西 1190 俄罗斯 1090 从表1.1中可以看出中国糖尿病人数居全球首位。世界卫生组织预测，到 2030年，糖尿病将是导致人类死亡的第 7 大原因。2012 年，有将近 150 万人死于糖尿病。此外， 220 万人死于由高血糖引起的心血管疾病和其他的并发症。糖尿病还影响了国家的经济开支，单单用于糖尿病的管理，在既没有统计糖尿病需要的间接经济支出，也没有统计其造成的经济损失的情况下，我国每年就要投入近 1734亿人民币；中国医疗总支出的13%用于糖尿病的医治。美国国立卫生研究院糖尿病控制和并发症试验结果表明：对血糖的强化管理是一种有效的手段来阻止或至少延缓糖尿病的并发症如肾衰竭、心脏病、坏疽和失明[3]。当血糖水平得到合适、频繁的控制，与糖尿病相关的健康风险会显著降低。因此，糖尿病患者做自我监测(SMG)是非常必要的。目前，传统的血糖监测方法都需要针刺指尖用针获取血液样本。这个方法极大的降低了患者的舒适度并且有严重的弊端，因为它会导致疼痛、不便和创伤。解决上述问题的最佳方案是无创检测血糖，通过连续光学检测的方法得到患者血糖值，从而降低患者风险，简单快捷，安全卫生，无痛苦，而且可以多次测量。目前国际上有了许多针对血糖检测的方法，主要是朝着微创和无创的方向发展的。精度较高的无创血糖检测有很大的发展空间。本文使用的无创检测血糖的方法是近红外光谱检测法，它有以下几个重要的意义: 1. 实时检测患者血糖浓度，医生和患者自身都可以及时了解血糖的变化情况。 2. 患者在检测过程中无任何痛苦，减轻患者的精神负担。 3. 降低成本，节约资源，减少污染，降低了血液传染病发生的可能性。 4. 近红外检测血糖的方法不仅可用于检测血糖的浓度，还可用于检测血液中其他成分或者生理组织中其他成分的含量，监测其他的疾病状况。 1.2 近红外光谱测量血糖的研究状况及国内外现状近年来，传感器、光纤、激光器、成像仪及计算机行业飞速发展，光学检测血糖的方法已经得到了越来越多的光学和医学研究者广泛关注。目前国际上有几种主要的光学无创检测血糖的方法：光声光谱法，近红外光谱法，中红外光谱法，拉曼光谱法，偏振测定法，光学相干层析成像法，荧光光谱法及微波检测法[4][5]。陈文亮等人指出近红外光谱法是无创检测血糖的最好的方法，目前近红外光谱法检测血糖部分已经进入临床实验阶段[5]。近红外光谱测量血糖的基本步骤是先选定特定的人体部位，然后用近红外光照射人体组织液或者血液，从而得到其中的光谱信号，然后对数据进行处理、建模从而获得人体血糖浓度。在非可见光区域领域，人们首先发现了近红外区。由于过去的技术水平并不发达，人们对近红外光谱的认知度不够，近红外光谱被人们冷落了近一个半世纪。直到 20世纪80年代，得益于计算机技术的飞速发展，使用化学计量学方法可以很好的从光谱信号中提取信息并且消除背景噪声干扰，近红外光谱法才开始在分析领域飞速发展。20 世纪 90 年代之后，近红外光谱法在各行各业都得到了应用，得到了前所未有的飞速发展，成为了发展速度最快和最受关注的分析技术。早在 20 世纪 70 年代，Kiser 和 Jobsis 尝试用光学方法测量人体组织的成分。20 世纪 80年代，Dahne 首次提出用近红外分光法误无创测量人体血糖。1991 年，国际公认的近红外光谱分析奠基人 Norris在第四届国际近红外光谱学会议上发表“近红外在医学上的可能应用”。目前有全世界有上百个研究组织在研究近红外光谱法无创测量血糖。国外的研究机构相对国内研究机构来说研究开展较早，研究的方向也更广。其中德国、美国和日本的研究机构相对较多。美国Ohio大学的Gary.W.Small 研究组、lowa大学的M.A.Arnold研究组针对近红外无创血糖做了大量的基础性研究，为近红外无创血糖检测仪的研发提供了更多的理论依据[6]。在德国，以 Heise 为首的 H.M.Heise 研究小组采用近红外光漫反射的方式，取波长范围在 1100nm-1835nm 的近红外光，以口腔黏膜作为检测对象来进行血糖浓度的检测[7] [8]。美国桑迪亚国立实验室与新墨西哥医科大学 Haaland 为首的研究小组采用用近红外透射光检测血糖，并且使用偏最小二乘法(PLS)进行建立校正模型并且作出浓度预测，减小了预测误差。国内主要有以下一些研究单位展开的研究工作：上海中医学院莫希等模仿双波长血氧饱和仪，利用其原理建立了无创检测血糖的数学模型，并进行了理论上的推导。天津大学徐可欣等人利用近红外双光路系统对无创检测血糖[9]。中国医科大学沙宪政建立葡萄糖光谱检测的基本理论[10]。在国外，已经有很多学者将房水用于无创检测葡萄糖作为研究课题，并且出现了许多房水无创检测血糖含量的专利。 1982年B Rabinovitch，WF March，RL Adams 就在论文中表示用旋光法进行眼房水的无创血糖检测[11]。 1990年MA Arnold，GW Small 提出近红外光谱法测定房水样品中葡萄糖的含量[12]。 1999年PG Steffes 提出用拉曼光谱法进行眼房水的无创血糖检测[13]。另外，许多人例如JL Lambert、EW Stark等人都注册了近红外测定房水血糖有关的专利。国内由于设备相对落后，技术也不够先进。在这一块起步较晚，研究的也不多，研究面相对较为狭窄，有关用房水检测的中文文献也相对较少。燕山大学的金海龙，葛琴，洪文学在论文中研究了基于旋光法使用房水无创检测血糖[9]。 1.3 本文研究内容人体组织十分复杂，各个组织之间相互联系，组织中某一成分的变化都可能导致整体发生改变。在人体血糖浓度变化的同时，体内除葡萄糖以外的其他生理成分，如水、血红蛋白、脂肪、胆固醇等也同时在发生变化，并且这些生理成分中大部分的吸收光谱位置都与葡萄糖分子的吸收光谱位置重叠[14]。更严重的是，这些干扰生理成分的浓度改变对光强的影响程度大于血液中葡萄糖浓度变化的影响。目前无创检测血糖最大的障碍来自人体内部的生理背景噪声，因为很难预测它的变化，所以给定量分析造成了很大的困难。房水是充满人眼的前室和后室的透明液体，其化学成分和血浆及其相近，但是却有所不同。二者主要差异在于总固体含量不同,房水固体含量是1.08g每100ml，血浆则是9.5g每100ml,房水的蛋白质含量远远少于血浆。所以虽然蛋白质也能产生干扰，但房水中的蛋白质含量极少，所以可以忽略不计。所以本文选择房水作为血糖测量窗口，配置房水模拟样品，设计近红外光谱检测光路与实验，通过光谱仪器采集数据，通过平滑算法优化光谱曲线得到葡萄糖的吸收峰。由于在第一倍频区(1300-1850nm)中水和其他房水物质对葡萄糖的吸收基本没有干涉，所以选择第一倍频区(1300-1850nm)来进行建模，通过偏最小二乘法建立校正模型，得到房水中血糖浓度的预测曲线，然后将不同浓度的房水样品溶液的实际值和模型比较验证，得到均方根预测误差(RMSEP)并且将其作为判断检测结果好坏的指标。解决上述问题的最佳方案是无创检测血糖，通过连续光学检测的方法得到患者血糖值，从而降低患者风险，简单快捷，安全卫生，无痛苦，而且可以多次测量。目前国际上有了许多针对血糖检测的方法，主要是朝着微创和无创的方向发展的。精度较高的无创血糖检测有很大的发展空间。本文使用的无创检测血糖的方法是近红外光谱检测法，它有以下几个重要的意义: 1. 实时检测患者血糖浓度，医生和患者自身都可以及时了解血糖的变化情况。 2. 患者在检测过程中无任何痛苦，减轻患者的精神负担。 3. 降低成本，节约资源，减少污染，降低了血液传染病发生的可能性。 4. 近红外检测血糖的方法不仅可用于检测血糖的浓度，还可用于检测血液中其他成分或者生理组织中其他成分的含量，监测其他的疾病状况。