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摘要近年来，合成糖碳苷的工作已经取得了很大的突破。尽管合成它在化学领域中具有挑战性，但因为它的多功能性，糖碳苷在开发新型材料，表面活性剂和生物活性分子过程中发挥了关键作用。本工作主要合成一种新型的糖碳苷糖脂，一开始有两种实验方向，第一种方向为β-C-糖苷酮与胺类化合物反应，可是这两类化合物不发生反应。于是选择第二种实验方向，第二种实验方向先用羟醛缩合的方法合成第一步原料β-C-糖苷酮， 再利用酯化反应合成第二种原料 4-（新戊酰）苯甲醛，最后这两种原料甲基与醛基发生羟醛缩合，生成我们需要的新型糖碳苷糖脂，而它是含有不饱和双键的。27252
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毕业论文关键词 糖碳苷糖脂,羟醛缩合,β-C-糖苷酮,4-（新戊酰）苯甲醛，不饱和双键
Title The synthesis of C-Glycosides of glycolipidAbstractIn the last few years, considerable progress has been made in the synthesis ofC-glycosides. Despite its challenging chemistry, due to its versatility,C-glycosides play a pivotal role in developing novel materials, surfactants andbioactive molecules.This work is to synthesize a novel C-Glycosideof glycolipid,there are two experimental directions at first.The firstexperimental direction is that β-C-glycosidic ketones react with amines,butthese two compounds do not react.so the second experimental direction is mychoice.the second experimental direction is that the first material of β-C-glycosidic ketones is synthesized by aldol condensation.The second materialof 4-(pivalyl) benzaldehyde is synthesized by esterification reaction.In theend,this two kinds of materials cause a reaction by aldol condensation,andsynthesize a novel C-Glycoside of glycolipid containing unsaturated double bond.Keywords C-Glycoside of glycolipid， aldol condensation， β- C-glycosidic ketones，4-(pivalyl) benzaldehyde，nsaturated double bond
目次
1引言1
1.1糖碳苷糖脂的国内外发展形势.1
1.2合成路线的设计.3
1.3糖碳苷糖脂的合成方法.3
1.4实验方向的选择.5
1.5本论文研究内容.8
2β-C-糖苷酮的合成.9
2.1反应原理.9
2.2实验仪器与投料.9
2.3实验方法.9
2.4结构表征.10
2.5本章小节.11
3β-C-糖苷酮与对羟基苯甲醛缩合反应产物的合成12
3.1反应原理.12
3.2实验仪器与投料.12
3.3实验方法.12
3.4结构表征.13
3.5本章小节.14
4Ac保护的β-C-糖苷酮的合成.15
4.1反应原理.15
4.2实验仪器与投料.15
4.3实验方法.15
4.4结构表征.16
4.5本章小节.17
5Ac保护的β-C-糖苷酮与对羟基苯甲醛的缩合反应产物的合成18
5.1反应原理.18
5.2实验仪器与投料.18
5.3实验方法.18
5.4结构表征.19
5.5本章小结.20
64-（新戊酰）苯甲醛的合成21
6.1反应原理.21
6.2实验仪器与投料.22
6.3实验方法.22
6.4结构表征.23
6.5本章小节.24
7最后一步产物的合成25
7.1反应原理.25
7.2实验仪器与投料.25
7.3实验方法.25
7.4结构表征.26
7.5实验分析26
7.6本章小节26
结论27
致谢28
参考文献.29
1 引言糖是提供人类和动物生存的一类非常重要的物质, 糖化学与生物研究及药物研发领域息息相关。碳糖苷是指糖苷键中的氧被亚甲基代替而形成的一类糖苷类似物。碳糖苷并非全部是人工合成而存在，天然产物里也存在很多种类的碳糖苷[1]。氧糖苷对酶很敏感，在体内很容易被酶降解，在体外易被酸解;碳糖苷却很稳定，在体内耐受酶解，体外耐酸解。碳糖苷和相应的糖苷是电子等排体。由于氧和亚甲基的区别，糖苷和相应的碳糖苷在分子大小、电子性质以及转动时的柔韧性和能垒等物理性质上有一些差异[2]。近二十年来，碳糖苷由于其稳定性而备受关注，在天然产物碳糖苷的分离、天然氧糖苷的碳苷型类似物的设计、合成以及生物活性研究等方面，已经取得了很大的进展，并且已经发展成为糖化学和糖生物学的一个十分重要的分支[3]。本文主要介绍了一种糖碳苷糖脂的合成。1.1 糖碳苷糖脂的国内外发展形势近年来鞘糖脂 KRN7000的碳糖苷类似物的活性被极大的提高了，使鞘糖脂的生物活性理论研究和医疗应用研究迎来了新局面，碳糖苷类似物的研究受到了极大的鼓舞和推动。2003年 Yang G L.等人在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)上发表了 KRN7000 的碳苷型糖脂类似物(如图 1.1 所示)的合成，并且通过一系列的实验模型对照该类似物与 KRN7000 的活性。通过老鼠疟疾模型，他们发现碳苷型糖脂类似物的防护性几乎是 KRN7000的 1000 倍。他们又通过对 KRN7000和碳苷型糖脂类似物的寿命进行实验和比较， 发现现碳苷型糖脂类似物的实验寿命是四天，而 KRN7000只有一天，这表明碳糖苷在老鼠体内保持的活性的时间要比氧苷长。最后他们通过老鼠黑色瘤模型发现碳苷型糖脂类似物对黑色瘤的抑制活性是KRN7000的 100 多倍[4]。然而，科学家们对结构稳定、生物活性良好的碳糖苷的寻找并非十分顺利。设计和合成出的碳糖苷与天然氧糖苷进行比较，绝大多数碳糖苷的生物活性并不是十分理想。1986年ActonE. M.等人合成了一种蒽环类抗生素抗肿瘤药柔毛霉素的碳糖苷类似物(如图1.2 所示)，经实验测试发现碳糖苷类似物抗白血病的活性只能达到柔毛霉素的五百分之一，在抗白血病方面碳糖苷没有氧糖苷有效[5];在 2000 年 LinkJ. T.和 Sorensen B. K.合成了根皮苷的碳糖苷类似物(如图 1.3 所示)，体外抑制 Na+/glucose 协同运输的碳糖苷类似物的活性竟然降低为原来氧糖苷的十分之一[6]。XOOOHONH2•HClOHX=O,daunomycinX=CH2,C-glycoside of daunomycinOHOHOHHOOOHOHXOHOHOOHOHX=O,phlorizinX=CH2,C-glycoside of phlorizin图 1.2 图 1.3三糖碳糖苷型类似物(如图1.4 所示)，这个物质是 2002 年 Mikkelsen L. M.等人在《美国化学会志》(J Am. Chem. Soc.)上发表的，但是经研究发现其血凝素结合活性只与三糖相当[7]。图 1.4可见要合成对人类有用的糖碳苷糖脂仍然任重道远，但是我们并不能气馁，只要坚持下去，希望我们一定会合成越来越多的高性能糖碳苷糖脂。1.2 合成路线的设计2013 年Leonardo E. Riafrecha和 Oscar M.等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry 杂志上发表了一个新型糖碳苷类似物的合成，首先是生成β-C-糖苷酮，在经过 Ac保护，最后与对羟基苯甲醛反应生成最终产物，合成路线如图 1.5：图 1.5糖碳苷类似物的合成本实验对上述路线进行优化和拓展，来合成目标化合物，合成路线如图1.6：图 1.6 目标化合物的合成1.3 糖碳苷糖脂的合成方法1.3.1 Knoevenagel 反应Knoevenagel 反应与羟醛反应类似， 它们都属于缩合反应， 而且是由碱催化的。 Knoevenagel反应中所用的碱种类各有不同，随之有两种可能存在的机理。一种是认为醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与碳负离子加成。这个机理与 Knoevenagel 最初提出的机理有些类似。这个反应是在 Knoevenagel 发现之前，两分子的哌啶与苯甲醛的缩合就为人所知了，它们能生成生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且与在乙醇中乙酰乙酸乙酯可以与苄叉二哌啶缩氨醛发生反应，得到的最终产物是双加成物，而且有很高的产率[8]。由此 Knoevenagel 提出的反应的机理为在受乙酰乙酸乙酯进攻下，缩氨醛先由胺与醛先缩合而成，之后产生的中间产物为β-氨基二羰基化合物，然后产生的 α,β-不饱和羰基化合物是消除哌啶得到的，最终的双加成产物是由未反应的乙酰乙酸乙酯与α,β-不饱和羰基化合物发生 Michael 加成得到的。另一种机理（Hann–Lapworth 机理）则认为，首先得到β-羟基二羰基化合物，这个中间产物是在碱作用下醛与丙二酸二乙酯羟醛加成而来的，最终的缩合产物是β-羟基二羰基化合物消除水得到的。上述两种机理中的中间产物是能从不同的反应中分离出来的β-氨基二羰基化合物[9]和 β-羟基二羰基化合物[10]。一般认为，在反应中，Hann–Lapworth 机理占主导地位时，碱为三级胺；两种机理都有可能发生的情况是反应时碱为一级或二级胺。1.3.2 羟醛缩合反应这个反应会生成β-羟基醛酮， 因为醛酮分子含有两个α-H 又在稀碱或稀酸催化反应下会发生缩合反应，羟醛缩合反应就是这样来的。在稀碱条件下能够发生羟醛缩合反应，是因为醛含有α-H，生成的烯醛是受热后脱水的缩合产物，而有色彩的树脂状物的生成，是由烯醛进一步聚合而成的[11]。羟醛缩合的反应机理是亲核加成反应,即碳负离子对羰基碳的亲核加成。醛或酮分子中的α-H，因为受到醛或酮分子中的羰基结构的影响，从而活泼性很高,羰基上的氧原子会出现质子化, 因为受到酸性催化剂的影响， 最后α氢解离生成烯醇正是由于羰基上氧原子的质子化增强了羰基的诱导作用。当条件为碱性催化剂时，会先形成烯醇盐，这是碳负离子共振杂化物达到平衡后产生的,而碳负离子共振杂化物来源于α碳原子失去氢原子。接着会进行亲核加成生成β羟基醛或酮，它是由烯醇盐与剩余的醛或酮的羰基作用得来的。不过它最后的产物是具有共轭双键结构的α,β不饱和醛或酮，这是因为β羟基醛或酮含有活泼性较强的α氢原子,它很容易脱去一分子水变成性质稳定含有共轭双键结构的物质[12]。羟醛缩合反应机理的实例以 3.1 为例，β-C-糖苷酮在三乙胺的作用下，α碳原子上先失去氢原子生成碳负离子共振杂化物，达到平衡后又会形成烯醇盐，生成的烯醇盐又与对羟基苯甲醛进行亲核加成生成β羟基醛或酮，不过β羟基醛或酮的结构并不稳定，它会继续脱水，生成具有共轭双键结构的α,β不饱和酮。由于发生羟醛缩合反应的时候，醛酮分子羟醛缩合反应所得的产物,除乙醛外，无一例外羟醛或烯醛的α-碳原子上都会带有支链。因此在合成糖类化合物的时候，我们常需要增长碳链，或者连接支链，这时候羟醛缩合反应往往能达到我们的目的[13]。但是有一些羟醛缩合反应必须处在特殊的反应条件下才能进行，比如说在稀碱作用下，具有α-氢的酮根据反应机理来说也能发生羟醛缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应发生的很慢，如果我们当普通的羟醛缩合反应来做，基本上得不到我们需要的产物。我们需要注意的是羟醛缩合反应为可逆平衡反应，而且生成的产物一般为醛或酮类，这很容易产生许多副反应，因此我们应该使产物和原料尽快分离，这样我们既能减少副反应的发生，同时产物的移出，根据勒夏特列原理，有利于平衡向正方向移动，提高了产率。羟醛缩合反应的催化剂共有三种，分别为酸性催化剂、碱性催化剂、酸碱催化剂。碱性催化剂在工业大规模生产中应用的更多一些，现在用固态的阴离子交换树脂代替现在常用的碱性催化剂是碱性催化剂发展的一种趋势。不过近年来，酸碱催化剂因为其良好的选择性和高效的催化活性而受到广大科研工作者的青睐，酸碱催化剂将成为羟醛缩合反应催化剂越来越重要研究热点。1.4 实验方向的选择1.4.1 Ac 保护的β-C-糖苷酮与正丁胺的反应图 1.7 Ac 保护的β-C-糖苷酮与正丁胺的反应实验仪器：磁力搅拌器 100 mL 烧瓶 三通接头实验投料：100 mg Ac 保护的β-C-糖苷酮 0.1 g 正丁胺（AR） DCM（AR） 1 mL 乙醇（AR）硫酸镁（AR）实验步骤：取 100 mg Ac 保护的β-C-糖苷酮溶于少量二氯甲烷中，待溶解后再加入0.1 g 正丁胺和 1 mL 乙醇溶液，之后再加入少量硫酸镁，在常温的条件下进行搅拌，反应大概 5 h。实验现象：用 TLC 板监测反应，在 PE:EA=1:1 中进行爬板，反应结果如图 1.8，实验完全没有反应，于是让他们继续反应。第二天进行点板，还是没有反应，实验失败。