狂躁症小鼠的行为学和病理学研究(2)

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2.2.4遗传学分析 17

3.讨论 18

参考文献 19

致谢 20

引言

躁狂症是较为常见的精神疾病之一，它的主要症状是情感障碍，患者的主要表现是心境高涨，思维奔放，精神运动性兴奋，患者精神亢奋。躁狂症患者经常发生的危险行为以攻击行为为主。躁狂症患者受精神症状的支配，所以他的行为危害是很难控制的，所产生的后果也是难以预料的[1]。

目前对狂躁症的病因、诊断和治疗的现状。一、狂躁症病因大致可分为四个方面：1、遗传因素；2、体质因素；3、中枢神经介质的功能及代谢异常；4、精神因素。二、狂躁症的诊断标准：以情绪高涨或易激惹为主要特征，且症状持续至少一周，在心境高扬期，至少有下述症状中的三项源:自*751`%论,文'网·www.751com.cn/ （言语比平时显著增多；联想加快，或观念飘忽，或自感言语跟不上思维活动的速度；注意力不集中等等。）。三、狂躁症的治疗：1、抗精神病药治疗；2、锂盐治疗[2-3]。

由于现在对狂躁症的诊断标准不完善和治疗效果不明显。因此，本项目以Waltzer小鼠（部分TetRE-caErbB2转基因小鼠出现狂躁行为，表现为对刺激反应过度强烈，受到刺激自发快速地水平旋转，且旋转没有倾向性，该行为与人类狂躁症类似。）为研究对象。以此为模型对其做如下行为实验：水迷宫实验研究小鼠方向记忆能力和长时记忆能力；旷场实验分析小鼠焦虑心理；转棒式疲劳仪实验检测小鼠动作协调性、运动能力和抗疲劳等等一系列的行为实验，确定狂躁症的诊断的行为指标。研究其发病机理，研究结果对狂躁症开发有效治疗提供理论依据，具有潜在的医学转换价值。

据有限的文献报道，Waltzer小鼠行为可能有两种成因：一是小鼠耳蜗平衡器官受损。例如基因pirouette和shaker-1突变，bv/bv隐形纯合体导致小鼠听力系统和平衡系统破坏，使得小鼠无法直线行走，发生水平旋转行为。这类小鼠游泳能力都较弱，且水平旋转方向与平衡器官受损侧相关，往往表现为单侧旋转[4-7]。二是小鼠过度兴奋。例如Oxt-1启动子调控下的成纤维细胞生长因子受体1组成型失活突变体表达，使大脑皮层前额和颞区锥形细胞数量减少和树突结构解体，导致皮层变薄，致使突变小鼠有过度兴奋的行为[8] ；在Cnp1启动子调控下的成纤维细胞生长因子受体2使小鼠发生受到刺激会自发地持续快速旋转的过度兴奋症状，该模型中少突胶质细胞数量和成熟程度并没有发生明显变化文献综述，但小鼠的亢奋行为能够被多巴胺受体拮抗剂和儿茶酚胺合成抑制剂消除，说明这种亢奋行为和运动神经元兴奋过度和无法抑制有关。这种小鼠善于游泳，而且旋转可向双侧发生，没有倾向性[9]。类似打转行为有自闭症猴模型MeCP2(methyl CpG binding protein 2）即甲基CpG结合蛋白2 ，其超量表达会出现更高频率的重复循环运动和增加按威胁相关的焦虑应力响应和防御性[12] 。本项目的小鼠有区别于以上的Waltzer小鼠，是基因工程小鼠TRE—ErbB2 [TetRE是由tetracycline控制的转录元件，当与tTA蛋白（tetracycline-controlled transcriptional activator）结合时可以启动下游基因组成型激活（CA）的ErbB2的转录。]表现为对刺激反应过度强烈，受到刺激自发快速地水平旋转，且旋转没有倾向性，运动活跃。本项目Waltzer小鼠的特征有与其相似之处又有所不同[10-11]，初步推测可能是ErbB2表达的泄漏或基因整合过程造成其他基因的失活或增强。通过HE染色整体观察小鼠脑区的轮廓；蛋白质免疫印迹检测功能蛋白表达异常；免疫荧光技术分析小鼠脑部组织、细胞的异常情况，探讨其发病机理。