食物中残留抗生素对Lmo1Lmo4条件性敲除小鼠内耳形态的变化及其功能的影响(2)

菜单

参考文献： 13

致谢 14

引言

先天性听力障碍是人类最常见的出生缺陷之一，几乎每1000个新生儿中就有1个听力障碍患者。我国2006年残疾人调查的最新统计数据显示，我国现有听力障碍患者2780万人，并且每年有2.3万听力障碍的新生儿出生。听力障碍严重影响了患者的日常生活，给家庭和社会都带来了沉重的影响，由此可见，听力障碍已成为现在我们不容忽视的重要社会问题之一，听力障碍的研究也是现在社会比较重视的。

听力障碍不仅与环境中的诸多因素都有关系，如电离辐射、化学诱变，而且还与食物中的很多因素有关，比如说是食物中残留的抗生素或激素之类的也会引起听力障碍。

目前对国内对听力障碍的研究并不少，一般研究都是以小鼠为研究对象，不仅因为小鼠的耳内毛细胞系统与人类的极其相似，此外就是小鼠的它们的体积比较小，容易喂养，价格也比较便宜。当你需要在实验中用到大量实验对象的时候，而且实验对象需要涉及到好几代的时候，很难有其他实验对象比大鼠或小鼠更好[1] [2]。除此之外，它们是哺乳动物，所以和人类属于同一个纲，多多少少与人类算是同类。而且，大鼠和小鼠都可以在兄弟姐妹之间进行交配，并对下一代没有不良影响，从而可以创造出一致性非常高的基因。

现已经明确：在哺乳动物（包括小鼠），听觉感觉器官（螺旋器）的形成是限定在耳蜗的特定区域内的。但是，在耳蜗侧面分散区域中限制性感觉器官形成的分子机制尚不清楚，同时也不知耳蜗的其他区域是是否有形成螺旋器的能力。这种螺旋器（organ of corti）具有固有器官的特点，它包括内外毛细胞、支持细胞和其他非感觉特殊的细胞类型。其中毛细胞和支持细胞是由成排状且内嵌有支持细胞的毛细胞以一种紧密有序的模式排列的。不像是鱼类、两栖类以及鸟类的感觉器官，哺乳动物如果没有耳蜗螺旋器毛细胞和支持细胞就会造成了永久性的听力缺陷。故对哺乳动物来说，先天性听力障碍与耳蜗螺旋器的功能和结构有着密不可分的联系。而核酸蛋白LMO系列LOM1—LOM4在发育的内耳中的不同区域表达，并且它们在细胞的生长和分化中有数不清的作用[3][4]，与螺旋器之间有紧密联系，故LMO1、LMO4与听力障碍有密切的关联。

先前，曾报道了核酸蛋白LMO系列——LOM1、LOM3、LOM4在发育中的内耳在时间在空间上的不同区域表达。目前知道，LMO蛋白质家族包含了四种转录调节因子（LOM1—LOM4）。在结构上，LMO含有用于蛋白质相互作用的两个串联的锌指LIM结构域，但是缺乏DNA作用和其他功能领域[4][5]，它们可能具有促进多聚转录调控复合物和GATA蛋白质的形成，其中多聚转录调控复合物的作用是桥联如形成碱性螺旋-环-螺旋结构（BHLH）[6]。此外，它们可通过与必要辅助因子Ldb/NLI（LIM结构域结构蛋白质）结合使LMI同源域蛋白质反向[7]；功能上，LMO1和LMO2是淋巴细胞的癌蛋白[8]，在造血过程中，LMO2的功能是作为一个中间者聚集造血转录因子像SCL（TALI）/E2A和GATA（Ldb形成高阶蛋白质复合体辅助因子）[9]LMO4也有参与乳腺上皮细胞中BRCA1和CtIP等异常蛋白质复合体的形成[10]。LMO4与其他蛋白质有相互作用包括像转录调节因子Deaf-1、GET-1、HEN1和Samd8。老鼠中定向基因破坏实验表明，在无明显表型的老鼠中LMO1或LMO3单独作用的结果是无效突变，同时在没有明显的解剖失误的前提下，LMO3和LMO1的复合突变体会在小鼠出生24小时内消失[11]。LMO2定向的无效突变则表现出缺乏卵黄囊红细胞生成和在E10.5左右会死亡。LMO4的无效突变会对出生前后的小鼠有杀伤力，这是因为严重的神经管突变导致先天畸形或露脑畸形[12]。