Miglitol新路线的合成研究(3)

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根据作用机制不同，分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类）、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、二基肽酶-VI(DPP-VI)抑制剂等。药物选择应基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损来考虑。此外，患者的血糖波动特点、年龄、体重、重要脏器功能等也是选择药物时要充分考虑的重要因素。联合用药时应采用具有机制互补的药物，以增加疗效、降低不良反应的发生率。

Miglitol是德国拜耳制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂。米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α―葡糖苷酶，对小肠绒毛刷缘的α－糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制剂，且不抑制α－淀粉酶的活性。由于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。

氨基糖是一种生物碱，既糖环上的氧被氮原子取代后的一类糖类似物，广泛

的存在于植物和微生物中。而野尻霉素，米格鲁特，Miglitol是其中的代表。

几种代表性氨基糖的化学结构

图 1 几种代表性氨基糖的化学结构

关于野尻霉素及其衍生物的化学法合成，几乎所有的文献都采用了先把葡萄糖 5-OH 氧化成酮。而在稍后的反应中再把其还原。在这类合成方法中会出现一个很难解决的问题，那就是当葡萄糖 5-OH 被氧化成酮时，葡萄糖 5-的手性同时消失，而野尻霉素类衍生物 5-的立体构型是固定的，因此在后面的还原反应中，我们不得不重新构建 5-的手性中心。正如我们所知道的，从一个没有手性的碳原子构建手性，往往不是一件很容易的事，因为这种情况下我们往往得到的是一对异构体，虽然我们常常可以利用周边的手性中心或者外加手性诱导催化剂来使某一立体构型的化合物为主要产物，但是另一对应的立体异构产物或多或少总是伴随存在的。同时众所周知的是这一对立体异构体是很难分离纯化的，特别是药物往往要求 100%纯度。而从一对立体异构体的氨基糖中分离出需要的构型，往往耗时耗力耗财，事倍功半，而且更重要的是副产品的存在影响产率和产品的质量。再则就是 5-OH 氧化过程中多数情况使用比较经济的氧化剂 Swern oxidation，做过这一反应的人很明白，反应中释放的有毒气体二甲基硫醚，弥散在实验室里令人作呕。

为了解决上述问题，一种可以大量合成野尻霉素及其衍生物的经济高效的方法是急需的，而课题研究的这一方法通过5-羟基立体结构两次翻转的机理，确切的说是首先Mitsunobu反应得到5-羟基翻转的糖醇，然后使用经典的SN2 取代反应恢复5-的葡萄糖立体构型，成功的避免了以往文献中手性中心破坏后再构建过程中产生的消旋现象，及其引起的分离和操作困难，立体单一性的得到野尻霉素及其衍生物。