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图1 HMG-CoA还原酶三文结构
HMG-CoA还原酶（图1）是产生胆固醇等类异戊二烯化合物的甲羟戊酸代谢途径中的限速酶。一般来说，在哺乳动物细胞中HMG-CoA还原酶受到由低密度脂蛋白受体内化及降解低密度脂蛋白产生的胆固醇及胆固醇的氧化衍生物的抑制。低密度脂蛋白是动脉粥样硬化的一个决定性因素，这种酶的竞争性抑制剂能诱导肝脏低密度脂蛋白受体的表达，使细胞质基质内低密度脂蛋白的代谢增强、浓度降低，因此，HMG-CoA还原酶成为被统称为“羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂”的一类被广泛使用的降胆固醇药的作用靶点。[4]HMG-CoA被锚定在内质网的膜上，且一直被人们以为具有7个跨膜结构域，并且HMG-CoA的活性位点处在蛋白质C端结构域里。不过之后的研究表明HMG-CoA还原酶其实含8个跨膜结构域。
HMGR在动物体内是胆固醇合成的限速步骤，该还原酶在胆固醇合成中扮演着极为重要的角色，近年是研发治疗高血脂症的热门靶标。迄今已经有多篇文献报道了HMGR以及HMGR与其抑制剂的复合物的晶体结构。Istvan等报道了HMGR与6个不同的他汀类药物复合物的晶体结构，指明了HMGR活性腔。[5]Silva等以HMGR复合物晶体结构为基础，通过分子对接、分子动力学等方法设计了一系列全新结构的HMGR抑制剂。这些报道为设计全新结构的HMGR抑制剂奠定了基础。同时，诸多研究表明，HMGR不仅存在于哺乳动物体内，还广泛存在于昆虫等其它动物、植物和细菌体内。这也为我们开展HMGR分子进化研究提供了必要的基因序列。
1.3.2 HMGR抑制剂
HMG-R抑制剂（他汀类药物）在医药领域研究已经有了三十多年的历史。由于他汀类降脂作用强、疗效肯定、功能多样、副作用少，是目前防治冠心病、脑中风、高血脂、动脉粥样硬化的首选用药，是当前的明星药物。[6]他汀类药物用于临床已经有二十余年，全球有上亿人使用过此类药物。大量的临床使用经验表明，他汀是一类安全的药物。三十多年的研究让科学家对HMG-R抑制剂的毒性有了非常深刻的认识。这些科研成果，为我们设计对人畜安全，同时具有优秀杀虫效果的IGRs提供了很好的基础。
对昆虫中使用HMG-CoA还原酶抑制剂的研究是稀少的。JH在体外完好的咽侧体的生物合成受到康百汀(Monger et al., 1982; Edwards and Price, 1983; Belles et al., 1988)或洛伐他汀(Feyereisen and Farnsworth, 1987b; Couillaud, 1991)的抑制。[7]然而，应用单剂量局部或通过注射(Monger et al., 1982; Edwards and Price, 1983)无法看出体内康百汀抗JH的影响。重复向注射烟草天蛾幼虫注射，会使该物种由于JH缺乏而催生黑色素沉着(Monger et al., 1982)。[8]氧化代谢可引起体内康百汀的低效力。因此，代谢更稳定的HMG-CoA还原酶抑制剂在体内将是有用的JH合成调节剂(Schooley and Baker, 1985)。[9]
Monger等最先利用离体活性测试的方法验证了美伐他汀（Compactin）能够有效地抑制烟草天蛾（Manduca sexta）咽侧体（CA）合成JH。[10]该课题组同时将美伐他汀注射入烟草天蛾幼虫体内，正常喂养8天后，部分虫体死亡，所有虫体都出现了体表变黑、色素沉淀等明显表明昆虫JH合成受阻的现象。Couillaud课题组利用体内稳定的HMGR抑制剂氟伐他汀（Fluvastatin）系统研究了其对小地老虎（Agrotis ipsilon）和东亚飞蝗（Locusta migratoria）体内JH合成的抑制作用。[11]活体测试表明氟伐他汀可以延缓害虫幼虫生长发育，使其产生滞育。
目前的研究者都只是用已经商品化的他汀类药物尝试杀虫活性。然而昆虫与人体内的HMGR并不完全一致；昆虫的消化吸收系统与人体也有显著区别。因此，有必要从昆虫HMGR结构出发，设计具有很高杀虫活性的HMGR抑制剂。