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2.4.4 CoMSIA模型的建立 9
2.4.5训练集预测活性计算 9
2.4.6测试集预测活性计算及新化合物的设计 9
第三章 3D-QSAR模型结果分析 10
3.1 研究对象 10
3.2 分子叠合 16
3.3 PLS分析结果 17
3.6 测试集化合物的预测 20
3.7 COMFA等势图 21
3.8 COMSIA等势图 22
3.9 新药物分子的设计 25
3.9.1 受体蛋白的准备及分子对接 27
第四章 结论 32
致谢 33
1.绪论
1.1 研究的背景与目的
Bcr/abl基因重排会导致慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）。这是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。
abl基因位于9号染色体，有1b、1a和2～11共12个外显子。转录始自1b或1a,形成的两种mRNA长度分别为7kb和6kb，合成的两种蛋白质分子量大概均为145，7kb定位于细胞膜，而6kb主要在细胞核内。abl主要结构有N端的肉瘤同源2、肉瘤同源1。肉瘤同源2结合磷酸化的酪氨酸残基，肉瘤同源1具有酪氨酸激酶活性。近C端有大量酸性氨基酸残基，可结合DNA。abl蛋白会和细胞周期调节。在G0期，abl-Rb蛋白复合物参与DNA的结合。在G1→S转变过程中，Rb磷酸化，abl和它分离，并激活，使RNA聚合并且酶磷酸化，促进转录，细胞就进入S期。
然而目前证实的Bcr-Abl的突变有15种，包括Y253H、E255K、T315I等。而其中T315I在突变类型中占的比重最大，达到了20%的耐药程度，并且耐药程度最高。
在根据结构进行重新设计苯并噻唑类似物的基础上，我们旨在用目前的研究来鉴别出新的原株和ABL的突变T315I的常见抑制剂，用来开发出新的抗慢性粒细胞白血病药物。
1.2 研究现状和进展
1.3 主要研究内容
本课题主要研究的是新型 苯并噻唑类似物中具有相同骨架的分子的三文定量构效关系。使用SYBYL-X 2.0通过对所研究的一系列分子的结构进行搭建、优化、叠合、CoMFA和CoMSIA计算分析、分子对接、药效团模型分析等方法对其药物活性进行预测，调整，并根据所建立的模型的数据来观察各个物质的活性。再根据模型进行新型药物设计及分析。
1.3.1 分子结构的搭建与优化
首先将所收集的文献中的46个化合物用ChemDraw，Chem3D软件画好结构，并再用SYBYL-X 2.0软件画出相应三文结构，利用MMFF94力场进行能量最小化计算来优化化合物结构，保存为SYBYL-X2.0专用的mol2格式文件。并将分子分为测试集和训练集。
1.3.2 分子的叠合及建立模型、回归分析以及模型分析
分析寻找这一系列物质的共同骨架，然后利用SYBYL软件已分子活性最高的分子作为模板进行分子叠合。再运用SYBYL化学软件来运行计算CoMFA和CoMSIA值及预测与实际值之间的差值，根据差值来选择分子进行调整。或者以分子对接的方式来优化对接分子，再将这些优化过的分子放入数据集再进行分子叠合，计算各值。对训练集中的化合物进行CoMFA和CoMSIA计算之后进行回归分析，根据交叉验证系数及相关系数的数值开始对化合物的构象进行筛选、优化，直至交叉验证系数大于0.5，相关系数大于0.900小于等于1.000。利用训练集所得模型对测试集进行预测活性计算，得到模型结果进行分析。
1.3.3 CoMFA、CoMSIA值分析、新分子的设计
在建立完模型后，运用模型进行训练集的CoMFA、CoMSIA值的预测，通过预测的pIC50及实际的pIC50值进行线性拟合，以此来观察该模型的可行性，若CoMFA、CoMSIA的斜率都接近于1且R也接近于1，那么建立的模型能够很好的预测已知化合物的活性，可用于进行预测集的测试。并根据训练集的CoMFA、CoMSIA等势图进行新分子的设计。
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