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摘要：胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠降血糖多肽激素，具有多种生物学效应。现有的GLP-1长效化类似物的研究策略主要包括：一是对DPP-IV酶稳定的GLP-1类似物研究；二是基于体内蛋白载体的GLP-1长效化研究；三是GLP-1多肽的聚乙二醇化研究。本文采用普通合成和微波辅助合成法合成了三个GLP-1类似物，其中微波辅助合成法的合成速度和纯度都显著优于普通合成法。同时比较了几种GLP-1类似物合成速率的检测方法。34342
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毕业论文关键词:GLP-1、肽链、保护基团
Synthesis of GLP-1 analogs of long-term
Abstract: glucagon-like peptide -1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) is a glucose-dependent incretin peptide hormone, has many biological effects. Existing long-term research strategy GLP-1 analogs include: First, the DPP-IV enzyme stable GLP-1 analogs research; the second is a long-term study of GLP-1 in vivo protein-based carrier; Third Study polyethylene glycol GLP-1 polypeptide. In this paper the general synthesis and microwave assisted synthesis synthesized three GLP-1 analogues, synthesis rate and purity of which microwave-assisted synthesis are significantly better than the general synthesis. Several detection methods were compared while GLP-1 analog synthesis rate.
Keywords: GLP-1, a peptide chain, protecting groups
前言
糖尿病是一种全球性的高发病。据世界卫生组织预测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿[1]，近期在中国进行的调查报告表明，我国糖尿病患病人数已超过9000万，并且还有约1.5亿潜在的糖尿病危险人群[2]。因此，开发安全、有效的降糖药物，深入研究新的降糖作用机制成为目前科研工作者所关注的一个重要方向。
在糖尿病的患者中， 2型糖尿病的患病率高达90%以上[3]。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是导致2型糖尿病的主要原因。并且随着病程的发展，2型糖尿病常常伴随着胰岛β细胞功能的损坏直至细胞死亡。目前主要的临床口服降糖药物有胰岛素增敏剂（如噻唑烷二酮类）和胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类），但这些药物都不能阻止糖尿病的进行性发展，无法组织β细胞持续性损坏 [4]。
近年来，以胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）为代表的GLP-1受体激动剂在糖尿病治疗上受到广泛关注。GLP-1是小肠L细胞分泌的一种葡萄糖依赖性的促胰岛素释放内源性活性多肽，这种葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌特性，避免了临床糖尿病治疗中病人常存在的产生低血糖症的危险。另外，GLP-1具有保护胰岛β细胞及促进胰岛β细胞增殖的特性，能从根本上改善2型糖尿病患者的症状，因此，开发GLP-1作为一种2型糖尿病治疗药物具有良好的前景[5]。然而，天然GLP-1在体内会被二肽基肽酶IV（DPP-IV）切除N末端二肽而失去生物活性，同时约50%会被中性内切酶（NEP 24.11）降解（图1），其体内半衰期只有两分钟左右，故天然GLP-1 难以获得临床使用[6]。因此，在天然GLP-1的基础上，研究稳定、长效的GLP-1受体激动剂，已成为抗糖尿病药物的研究热点。
图1. 天然GLP-1（7-36）NH2及其主要代谢酶
国内外针对该血糖调节环节的药物研究包括小分子GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂和GLP-1长效化衍生物。其中对小分子GLP-1受体激动剂的研究报道很少，有用的先导结构及构效关系总结极少，只有Boc5等少量的报道[7]。DPP-IV抑制剂通过阻滞DPP-IV对GLP-1的降解，增加GLP-1的半衰期，发挥其降血糖作用，已经成为一类新的2型糖尿病治疗药物。代表药物有西格列汀（sitagliptin）、文格列汀（vildagliptin）和沙格列汀（saxagliptin）等，并有多个药物处于临床研究的后期阶段[8]。
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