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2.3.2计算方法 13
2.3.3具体计算步骤 13
3 QSAR模型的建立与检验 14
3.1 研究对象 14
3.2 量子化学研究方法 19
3.3 QSAR方程的初步建立与检验 19
3.3.1 量子化学参数整理 20
3.3.2 相关性分析 22
3.3.3 QSAR模型初步建立与检验 23
3.4 QSAR方程的进一步建立与检验 23
3.4.1相关性分析 26
3.4.2 QSAR模型进一步建立与检验 26
3.5 QSAR方程的最终建立与检验 27
3.5.1 最终参数整理 27
3.5.2相关性分析 32
3.5.3 QSAR模型最终建立与检验 33
4 结论 40
致 谢 41
1 绪论
1.1 研究背景和目的
1.1.1 QSAR的简介
定量构效关系研究(QSAR)的基础是化合物的性质依赖于其结构[1],定量构效关系常用的研究方法有量子化学方法、神经网络法、拓扑学方法以及基团贡献法等。通过量子力学方法计算出每个化合物的电子结构和立体结构。
定量构效关系(QSAR)这个领域是目前在国际上相当活跃的。它的应用相当的广泛，例如农业、环境、药物及有毒物质等生物活性分子设计的研究[2]。它通过提取分子物理化学性质和结构参数，利用数学和统计方法和内部分子之间的相互作用和生理特性进行定量研究。定量构效关系在药物设计早期占据绝对的主导地位。随着工业的加速发展，在20世纪70年代，环境中被排放了大量的有毒有害的化学物质，QSAR针对环境毒理学的研究也就应运而生了。至今，QSAR研究法在药学研究中仍然具有至关重要的作用。
定量构效关系的泛化推广能力与描述符的提取、过滤和建模方法有关。定量构效关系的构效建模方法有：多元线性回归（MLR），主成分分析（PCA），偏最小二 乘法（PLS），人工神经网络（ANN），和支持向量机（SVM）等等。其中PLS和A是比较优秀的建模方法，预测能力强，SVM采用结构风险最小化原则建模，使期望风险降至最低，模型预测力好，在环境毒物评价方面有很好的发展空间[3]。
1.1.2 QSAR研究的发展过程
早在19世纪[4],人们开始尝试建立一个化合物的生物活性和结构之间的关系。James Black，Benjamin Richardson，Alexander Crum-Brown和Tomas Franzer等在这一领域作出了很大的贡献。这些研究者认为，有一些一般规则可以让人们从化合物的结构推测出活性。药学家Parascandola把19世纪的工作形象地称为“早期的幻想”。这是由于经过后人的证明，这些当时归纳的所谓通用规则并不存在，但或多或少的带有特异性的规则而已。时间来到了20世纪初，人们普遍认为化合物的生物效应起主要决定作用的是这些物理性质，比如溶解度、表面张力、分布系数等。例如，Traube发现化合物的麻醉效果与表面张力相关。Fuhner和Ferguson是第一个使用热力学方法处理生物系统定量构效关系的研究，这在结构-活性关系定量方法的建立过程中是一个重要的里程碑。
QSAR发展之初，Hansch. Fujita[5]和Free. Wilson[6]提出了具有普遍意义的定量构效关系模型，只是在化合物活性（或性质）Y和一些简单的性质或分子描述符(自变量x)之间建立方程，如反应常数万、Hammet[7] 电性效应参数（σx）、脂水分配系数（clogP）等，这些参数反映的是分子二文结构的信息，并不包含任何的三文信息，因此也就不存在构象问题。
Hansch方程和电子的分子的三文参数作为变量参数和疏水性线性回归分析，以有效的生理活性物质作为一个活跃的参数。之后，Hansch方程的数学模型由Hansch以及日本访问学者藤田稔夫等人联合优化，如指示变量的引入、纠正抛物线模型和双线性模型等等，使得方程的预测能力增加。由此建立了一个相对完美的的结构-活性关系方程。