- 上一篇：网络广告的国内外研究现状和发展趋势
- 下一篇：城市轨道交通列车节能坡设计国内外研究现状
通常，与血浆蛋白结合的药物不通过肾小球膜，也无法通过代谢转化来限制其在体内的消除。 药物的清除率主要包含肝清除和肾清除。其中游离组分与肝清除率呈正向关联。除了肾小球过滤作用外，肾清除还可通过肾小管分泌来进行并重新吸收。在实践中，肾清除率由尿液排泄决定，因为尿液中的物质来自血浆，所以肾清除率与药物的尿液排泄和血浆浓度相关。对于大多数药物，肾清除主要是由过滤效果决定的，如药物地高辛，轻度再吸收效应，肾清除率和游离分数呈线性关系。
药物分布体积和清除率决定了药物在体内的消除半衰期。对于药物如苯妥英，丙戊酸，安定等大量、低清除量的分布，这些药物的消除半衰期自由分数的变化很小，血浆蛋白结合的变化对容量分布小或消除量高的药物很敏感。所以，治疗窗口狭窄，清除率高或体积小的药物，血浆蛋白结合体内的改变将对药理作用有显着影响[6]。
3 药物与血浆蛋白的结合
血浆中的药物 - 血浆蛋白复合物用作游离药物浓度的药物储库。由于只有游离药物通过膜到达组织，并且只有游离药物分子可用于肝脏代谢和肾脏排泄，而药物-血浆蛋白复合物不能通过被动跨细胞或细胞旁渗透穿过细胞膜，延长药物作用的持续时间。血浆蛋白结合（PPB）有两个互补因素：（i）平衡时的结合度，其表示为结合的百分比或血浆中未结合的百分比，或平衡解离常数Kd；和（ii）缔合速率和解离速率，其分别表示为缔合速率常数Ka和解离速率常数Kd，这些因素影响药物的ADME[7]。例如，如果药物高度结合（即低百分比未结合）和紧密结合（即缓慢解离）血浆蛋白，则结合对药物的ADME的作用可以是“限制性”于血浆中的药物保留和药物分布到靶组织中，可以减少代谢和清除，但增加半衰期，药物脑渗透和需要更高的负荷剂量但是更低的维持剂量。相反，如果药物具有高百分比结合和快速解离速率，低百分比结合和低解离速率，或低百分比结合但快速解离速率，那么结合ADME的效果可以是“非限制性”或“ 自由的”。高百分比结合可以是限制性的或允许肝提取。 例如，普萘洛尔具有> 90%的结合，但允许> 90%的肝提取。 然而，具有99%结合的华法林限制了<0.3%肝提取[8]。
为了确定血浆蛋白与药物的结合能力和亲和力，建议至少用三种浓度研究药物（例如0.1,0.5和2.5mg / ml，大多数药物的常常观察到的体内血液浓度 ）与蛋白的作用以阐明浓度相关的百分比结合变化[9-11]。 通常，结合百分比不应受药物浓度在有限范围内的变化的影响[12]。血浆蛋白含有至少两个独立的结合位点，具有不同的内在亲和力：（i）高亲和力，低容量;（ii）低亲和力，高容量。血液中游离部分随着总药物浓度增加而增加意味着主要结合位点的饱和。血浆蛋白浓度的下降可产生新的平衡，并因此导致结合分数的降低。
药物作用的体内持续时间不仅取决于宏观药代动力学（PK）性质，例如血浆半衰期和在血浆和效应区室之间平衡所需的时间，而且还受持久的靶结合的影响， 当游离药物不足而不能保持高水平的受体占据时，将重新结合[13]。阻碍游离药物分子从其靶标扩散的局部现象可导致它们连续地结合到相同的靶标和/或附近的靶标（表示为“重新结合”），即使它们在体相中的浓度已经下降到不显著的水平[14]。因此，药物在体内与血浆蛋白的结合的影响因素为药物的浓度、血浆蛋白的结合和亲和力三个因素。为了更好理解药物在血浆蛋白中的结合变化规律，我们进行大量实验来研究这些成分在体内的变化