N-(9-芴基甲氧羰基)-癸基氨基乙醛又叫N-Fmoc-2-(正癸胺基)乙醛,其英文名称为N-(9-fluorenyl-methoxy-carbonyl )-decyl-amino acetaldehyde,它是一种黄色油状液体,分子量为421,分子式为:4197
1.6.2 N-(9-芴甲氧羰基)-癸胺基乙醛合成方法
1)第一条合成路线
在N-(9-芴基甲氧羰基)-癸基氨基乙醛的合成中,文献原始方法以N-癸基氨基乙醇为原料,经Fmoc-Cl 保护、Swerm 氧化制得关键中间体N-(9-芴基甲氧羰基)-癸基氨基乙醛。
斯文氧化反应
斯文氧化反应(Swern氧化反应),现代有机合成常用反应,由美国化学家Daniel Swern发现。反应利用二甲基亚砜(DMSO)做氧化剂和有机碱(如三乙胺)在低温下与草酰氯协同作用将一级醇或二级醇氧化成醛或酮的反应。这个反应的条件温和对于底物的官能团耐受性好,适用范围广泛,也是有机合成中第一个不依靠含金属氧化剂的氧化反应。 斯文氧化反应的第一步是低温下,二甲基亚砜(1a)共振形成(1b)并与草酰氯(2)的亲核加成,生成第一个中间体(3)。此中间体迅速的分解为CO2和CO,并生成氯化二甲基氯代锍盐(4)。
当加入醇以后,锍盐(4)与加入的醇反应生成关键的烷氧基锍离子中间体。在加入了两当量的碱后,发生去质子作用生成硫叶立德。通过一个五元环的过渡态,硫叶立德进一步分解为二甲基硫醚以及产物—酮(或醛)。
2)第二条合成路线
此方法对N-(9-芴基甲氧羰基)-癸基氨基乙醛的合成工艺进行了改进如下:癸醛和氨基乙醛缩二甲醇缩合生成席夫碱,再经氰基硼氢化钠还原、Fmoc-Cl 保护、缩醛酸水解制得。路线如下:
还原胺化反应
还原胺化反应,又称鲍奇还原(Borch reduction),区别于伯奇Birch还原反应),是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。首先是胺与羰基加成缩合,生成羰基的结构类似物西弗碱(Schiff Base),后者接受氢供体的氢传递生成最终产物胺。方法是羰基跟胺反应生成亚胺(西弗碱),然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行,因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应,另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好,因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性,使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基,从而避免了副反应的发生。
从以上的合成路线来看,第一条路线存在DMSO沸点高难蒸除,需活化剂草酰氯,产生副产物甲基硫代亚甲基醚、卤代酮、二甲基硫醚等,操作繁琐,后处理麻烦,不易纯化,不宜工业化等缺陷。第二条路线虽还有一些缺点有待改进,但和第一条路线进行比较具有提纯简单,收率提高,工业化简单等优点。
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