2008年,伍小云[13]以苯甲醛,乙酰乙酸乙酯,乙酸铵为原料,离子液体1-丁基吡啶四氟硼酸盐作为催化剂合成了第二代1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂尼群地平,收率为93%和94%。离子液体回收使用至少3次,产物收率没有明显的降低。
2012年,赵兴华等[14]以芳香醛,5,5-二甲基-1,3-环己二酮,乙酰乙酸乙酯和乙酸铵为原料,离子液体Yb(NO3)3为催化剂,在无溶剂室温条件下经过超声辐射一锅法合成了一系列1,4二氢吡啶衍生物,产率为86%到97%。该方法具有条件温和,反应时间短并且产率高的优点。
3 水作为溶剂
水是最好的溶剂,[15]它具有无毒、稳定、廉价、资源丰富等优点,可是大多数有机溶剂不与水互溶,为了更好的提高水作为溶剂在有机合成中的应用,相转移催化剂在水相有机合成的应用方面被广泛研究开来。2008 年 Shi 等[16]在含有相转移催化剂 TEBA 的水相中,以芳香醛与乙酰乙酸乙酯和不饱和胺为原料制备得到了不对称取代的 1,4-二氢吡啶类化合物。
4 无溶剂催化[17]
2009 年,Samai等[18]以 1,3-二酮、芳香醛、β-酮酸酯、乙酸铵为原料,在无溶剂无催化条件下,通过研磨的方法得到了1,4-二氢吡啶类化合物。
2009年,Sapkal等[19]以镍为催化剂,以1,3-二酮、芳香醛、乙酰乙酸乙酯、乙酸铵为原料,在无溶剂、微波照射的条件下,成功地合成了不对称取代的1,4-二氢吡啶类化合物。
2007 年,Singh等[20]在苯回流和微波照射两种条件下通过[4+2]环加成得到了1,4-二氢吡啶类的化合物。在微波照射条件下的反应,其产率高、后处理方便,与传统加热方法相比具有非常明显的优势。
在化学工业中对于超声波的使用已经有70多年历史,其主要用于混合搅拌、清洗设备等方面。超声波在有机合成中的应用是一个吸引人的领域,被成为声化学。超声波技术在高分子工艺、有机合成、生物工艺等方面都有广泛的应用。超声波加速化学反应的机理目前还不是很清楚。其应用的其中一种称为空化作用,即超声波在震动的时候会产生很多气泡超级波,致使气泡局部形成高温、高压的状态,但是持续时间却很短暂;另一种称为促进乳化作用,他能够使反应物之间更加充分的接触,提高反应效率。超声波在制备不对称取代的二氢吡啶类化合物方面的研究也有对应的报道。1995年骆文博等就在超声波的条件下,通过两步合成法合成了尼群地平。[21]
1,4-二氢吡啶类化合物的合成路线[22]
1 一步合成法
这种方法适用于合成对称的1,4-二氢吡啶类化合物,将醛类化合物,乙酰乙酸乙酯与浓氨水在乙醇溶剂中加热冷凝回流,合成的1,4-二氢吡啶类化合物产率在50% 左右。该方法的缺点比较明显,回流时间较长,产率较低,并且浓氨水对人体有刺激作用。对于这些缺点,人们进行了大量的改进,如改变氮源,加热方式,溶剂等条件,大大地缩短了反应的时间,提高了反应收率。
2 两步合成法
这种方法主要用来合成不对称的1,4-二氢吡啶类化合物,先将β-酮酸酯氨化得到3-氨基-2-丁烯酸酯,β-酮酸酯与醛类反应,最终可以得到不对称的1,4-二氢吡啶类化合物。
3 三步合成法
先将β-酮酸酯与醛类化合物反应缩合得到一中间产物,再将β-酮酸酯氨化得到另一中间产物,然后再将这两种中间产物进行环化反应,最终合成1,4-二氢吡啶化合物。不对称的1,4-二氢吡啶类化合物一般会采用这种方法,它的优点是副反应少,化合物的纯度高,产率较高,但是其方法比较繁琐,需要分别制备两个中间产物。
1.2.5 离子液体的介绍
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