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    在大脑中,NR5A1基因在下丘脑(VMH)的腹内侧神经元中表达。VMH可分为正中区、核区和腹正中区三个部分。VMH神经元可以发出多个神经纤文和接收不同部位神经元发出的神经突触,范围遍及大脑。在小鼠的第九天胚胎中,NR5A1基因就可以到在下丘脑原基的神经前体细胞中被检测。从胚胎的第十天到第十五天,可以在下丘脑不同部位的神经元中检测到VMH的存在。而这时,在VMH的向背正中区和核区的细胞中NR5A1集中表达。研究发现在NR5A1基因被敲除的小鼠模型里,下丘脑组织结构发生变化,周围的细胞在位置和形态上与没有敲除NR5A1基因的小鼠有明显不同,并且由于NR5A1基因被敲除,其他一些基因的表达量有了较大的下降幅度,其中包括雌激素受体 ( ER)、脑源神经营养因子(BDNF )、促肾上腺激素释放激素2型受体(Crhr2 )。而且,NR5A1基因敲除小鼠在行为学观察中显现出于对照组相比的明显的躁动和不安,应激反应较大。
    在肾上腺皮质细胞中,NR5A1不仅能促进参与皮质醇或者皮质酮生物合成基因的表达,还能提高促肾上腺皮质激素受体(MCR2)和类固醇激素合成急性调节蛋白的表达,而且还能提高帮助运输细胞内高密度脂蛋白胆固醇的受体B 1和参与体内异己醛代谢合成的醛糖还原酶(AKR1B7)的表达水平。另外,NR5A1还是4型甘酸环化酶的抑制因子,通过调节甘酸环化酶的活性,进而限制醛固酮在肾上腺皮质球状区的合成。
    NR5A1还能促进与雄性性腺发育和文持雄性特征的相关基因的表达。NR5A1可以刺激睾丸间质细胞中促进睾酮合成的相关酶类的表达。并且NR5A1还能提高负责睾丸下降调控的胰岛素样生长因子3(IGFBP3)、参与雄性生殖道发育的抗米勒管激素受体2的表达。在支持细胞中,NR5A1的靶基因是关于性别决定的基因,NR5A1与SOX9结合之后共同作用于SRY基因的增强子,促进SOX9基因的表达,从而使编码SRY基因的转录激活。
    1992年,两个独立实验室(Parker实验室和Morohashi及其同事)在小鼠肾上腺皮质细胞和牛肾上腺中首先分离出NR5A1。在小鼠中,NR5A1不仅在类固醇生成组织中表达,在非类固醇生成组织中也检测到了NR5A1的表达。根据NR5A1基因的表达情况可知,该基因在类固醇生成组织出现功能分化以及性腺发生性别分化之前即已表达,据此可证实NR5A1对肾上腺和性腺发生起着至关重要的作用。在对NR5A1对非类固醇生成组织的影响进行研究时,发现在下丘脑和垂体形成前期及形成期NR5A1就已开始表达。同样,在垂体中检测NR5A1的表达,发现其先于垂体中促性腺激素细胞中FSH的表达,推测NR5A1可能与促性腺激素的产生或促性腺激素细胞的分化有直接关系。然而,虽然在其他组织中如脾脏、皮肤、胎盘等中均发现NR5A1的表达,但是NR5A1在这些组织中通过什么途径对靶细胞产生什么效应还没有确切的证据[6]。
    研究显示,NR5A1基因在内分泌和繁殖系统的发育和分化中发挥重要的作用。这些过程受到一个错综复杂的制度的制约,激素和转录因子不仅决定了激素生成器官的形成,也在时间和空间上对多种激素进行调控。这说明NR5A1与其启动子结合目标不是一个简单的开关,而是通过合作进而精确的调节基因表达[7]。磷脂酞肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB,又称AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)(PI3K-AKT-mTOR)信号通路,广泛存在于细胞中,参与细胞增殖、分化调节等,通过整合一系列细胞外信号,调节不同细胞功能。研究表明,PI3K-AKT-mTOR通路对细胞增殖有重要作用。同时又有研究发现,在一些癌细胞中NR5A1基因的过表达会调节细胞增殖和肿瘤发展。下调NR5A1会抑制肿瘤细胞增殖,同时会导致相关腺体的发育受阻。这提示,NR5A1与细胞的生长和增殖相关。NR5A1在正常的未孕小鼠子宫内膜中表达极低,且受DNA甲基化调控。通过对NR5A1进行过表达发现诱导小鼠子宫内膜基质细胞增殖标志物的表达以及增殖细胞比例的增加显著。此外,在宫颈和/或子宫内膜中的NR5A1表达对子宫内膜癌、子宫内膜息肉及正常子宫内膜的生长中都起到了调节作用。这些研究结果均揭示了NR5A1基因的表达可能与细胞增殖相关。
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