泛影酸合成工艺研究降低产品的游离芳胺含量(3)

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1.3 药物相互作用

本品与其它药物可相互作用，在患者服用胆囊造影剂后将本品注入血管内，会对肾脏有毒性影响（尤其是对肝功能损伤的患者）；在对主动脉造影时，与血管加压药物同时使用，虽可提高造影对比度，但会增大本品的神经毒性，严重可致截瘫；不能与抗组胺药品同时注射；与盐酸异丙嗪、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏(扑尔敏)等混合可发生沉淀。

1.4 泛影酸的不良反应

本品血管内注射给药后可能出现恶心、呕吐、热感、皮肤潮红、头痛、头晕、寒战、出汗、口干、流泪、视觉模糊、唾液腺肿胀、皮肤瘙痒、口腔异等症状。如出现皮疹或荨麻疹、皮肤或颜面肿胀、舌厚麻木、喘鸣、呼吸困难、胸闷、极度软弱乏力(低血压)、惊厥、喉头水肿、支气管痉挛、肺水肿、心律紊乱、休克、心绞痛等症状时，应给予及时的抢救处理和治疗；当患者患有严重糖尿病、肾病、心脏病变时，将造影剂大剂量的注入血管内可引起急性肾功能衰竭；在对脊髓动脉造影时，会剧烈疼痛和程度各异的脊髓损伤，伴随着肌无力、截瘫、感觉障碍、尿潴留等症状；在对脑动脉造影时，可出现偏瘫、失语、肌肉抽搐、感觉异常、惊厥、昏迷，严重可导致死亡；在对冠状动脉造影时，可产生窦性心动过缓、窦性停博、心脏传导阻滞、各种期外收缩、心动过速、心室颤动和心室舒张末压升高等。在注射造影剂当时会出现上述不良反应，也有患者发作于数小时之后。将本品经逆行胰胆管插管直接注入可诱发急性胰腺炎。

1.5 造影剂发展史

造影剂的出现首先归功于伦琴发现了X射线。1896年即伦琴发现X射线的第二年，人们开始对胃肠道阳性造影剂进行研究，有人应用亚醋酸铅对豚鼠的胃进行造影。1897年,Rumpel将亚硝酸铋与食物混合在一起（每毫升食物含200毫克亚硝酸铋）观察了青蛙胃的运动。不久,他们完成了对人胃收缩运动的研究，用同样的造影剂。

同年，Rumpel首次比较了碘化钾，溴化钾及亚硝酸铋对人胃肠道内不同的显影程度，亚硝酸铋在5%的溶液或混悬液中显示的阴影密度最高。1898年，Walter Cannon发表了用食物加亚硝酸铋作为造影剂对猫胃运动的经典研究。

当时，关于固体或液体亚硝酸铋作为造影剂的研究报告非常多。这种造影剂通常混合于各种食物以便透视下观察食管和胃的运动。

不久，人们发现了硝酸铋分解引发的毒性，随之亚碳酸铋便开始为人们广泛使用，欧洲人及美国人将其应用于胃肠道检查，然而亚碳酸铋的毒性也被发现了。

最初，将许多重金属用于胃肠道造影剂可能性的研究，如铈，钍，硫化汞以及铁和锌的化合物都曾被试用过。

将主要经肾排泄的碘造影剂的发展分成两个阶段，即离子型阶段和非离子型阶段。1928年，用于静脉肾盂造影的造影剂Iopax被Moses Swick首先发现，Iopax的一个苯环上带一个碘原子，即苯酸钠盐。1930年，又出现了双碘化合物，代表药物为Diodrast（碘吡拉啥），一个苯环上带2个碘原子。在相当长的时间里，人们使用双碘化合物作为造影剂。碘吡拉啥曾在国内生产，现已淘汰[2]。1950年，出现了三碘化合物，一个分子的苯环上带三个碘原子，代表药物有Uroken（Acetrizoate，乌洛康，学名醋碘苯酸钠）。又一系列三碘化合物，如泛影葡胺，泛影钠，碘酞葡胺，双碘酞葡胺，Dimer-X等出现于五十年代到六十年代。这些造影剂由于毒性不断减少，价格相近，所以造影剂更新换代的特别快。

1969年，非离子碘水造影剂的理论由瑞典放射学家Torsten Almen首先提出，开创了造影剂发展史的新纪元。与挪威奈可明公司(NycomedAS)合作合成了非离子型造影剂Metrizamide（甲泛葡糖或甲泛糖胺），商品名Amipaque(阿米培克)。1973年，首次应用于临床，这无疑是造影剂发展史上的一个里程碑。1982年，奈可明公司又推出第二代非离子型造影剂Iohexol(碘苯六醇或三碘三酰苯)，商品名Omnipaque(欧乃派克)，与此同时，许多其它公司也先后推出了类似的产品，如意大利Bracco公司的Iopamidol(碘异肽醇)，中文商品名碘必乐；德国先灵公司(Schering AG）的Iopromide(碘普罗胺)，商品名Ultravist(优维显)；美国生产的Ioversol 320(商品名Optiray)；德国先灵公司随后推出第三代非离子型造影剂，即第二个二聚体非离子型等渗造影剂Iotrolan(碘曲仑)，商品名Isovist(伊索显)。