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方程式5. 3-吲哚甲醇与环状烯胺酮的1,2-加成反应
结果与讨论
最初，N-苄基靛红衍生的3-吲哚甲醇3a和双甲酮衍生的烯胺2a在55摄氏度、20摩尔％三氟甲磺酸（TfOH）催化下的反应被用来研究条件对反应的化学选择性的影响。我们高兴地看到，该反应得到了主产物——1,2-加成产物5aa，且有不错的产率68％（表1，entry1）。因为TfOH属于一种强酸（pKa值=-15），我们利用几个不同酸度的布朗斯特酸来研究酸度对反应的影响（entry2-4）。我们发现，催化剂的酸度在1,2-加成反应中起到了至关重要的作用，当催化剂的酸度降低时，5aa的产率也大幅下降了。具体而言，4-甲基苯磺酸（TsOH，pKa值=-2.8）可以催化1,2-加成反应得到适中的产率55％（entry2），而三氟乙酸（pKa值=0.23）得到产物5aa的产率较差，仅为32％（entry 3）。这样一来，具有非常弱的酸度的醋酸（pKa值=4.75）未能催化反应也就不奇怪了（entry4）。然后，在最适合的催化剂TfOH的存在下，对一系列有代表性的溶剂进行筛选（entry1，5-10），发现反应在其它溶剂中的收率都没有在氯仿中的收率高（entry5-10 VS 1）。在3-吲哚甲醇3a产生乙烯基亚胺中间体的过程中，会失去了一分子水。所以，我们把一些添加剂如分子筛（MS）和无水硫酸盐作为吸水剂加入到了反应体系中（entry11-15）。然而，MS似乎对反应不利（entry11-13 VS 1），无水硫酸盐也不能进一步提高产率（entry14-15 VS 1）。因此，在没有任何添加剂的情况下，我们对反应物的比率进行仔细地调节。然而，改变4a的化学计量，或增加3a的用量都不能提高产率（entry16-19 VS 1）。最后，研究了催化剂用量对反应的影响（entry20-22），结果表明，适当提高催化剂的用量可以显著增加产量至较高的水平(88％)（entry22）。
表1. 反应条件的优化a
entry Cat. solvent additives 3a:4a yield (%)b
1 TfOH CHCl3 - 1:1.5 68
2 TsOH CHCl3 - 1:1.5 55
3 CF3CO2H CHCl3 - 1:1.5 32
4 CH3CO2H CHCl3 - 1:1.5 trace
5 TfOH ClCH2CH2Cl - 1:1.5 40
6 TfOH Cl2CHCHCl2 - 1:1.5 55
7 TfOH toluene - 1:1.5 21
8 TfOH EtOAc - 1:1.5 36