手性磷酸催化的邻羟基苯乙烯的不对称氢芳基化反应

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摘要：我们利用邻羟基苯乙烯作为亲电试剂，以手性磷酸作为催化剂，实现了第一例手性磷酸催化下邻羟基苯乙烯的不对称氢芳基化反应，成功构建了具有高对映选择性的手性1,1-二芳基乙烷骨架。

毕业论文关键词：邻羟基苯乙烯、不对称催化、手性磷酸49314

Chiral Phosphoric Acid-Catalyzed Asymmetric Hydroarylation of o-Hydroxyl Styrenes

Abstract: We use o-hydroxystyrenes as electrophilic reagents, chiral phosphoric acid as a catalyst to achieve the first example of asymmetric hydroarylation of ortho-hydroxystyrenes, which successfully constructed the chiral 1,1-diarylethene skeleton with high enantioselectivity.

Keywords: o-Hydroxyl styrene; asymmetric catalysis; chiral phosphoric acid

一前言

1,1-二芳基乙烷骨架，尤其是其手性骨架存在于许多具有重要生物活性的化合物中[1]。因此，化学工作者开始关注这一骨架的构建。在众多的方法中，苯乙烯的衍生物的氢芳基化反应已成为构建该骨架的一个高效且经济的方法 (eq.1) [2]-[3]。然而，经过调研文献可以发现，利用苯乙烯衍生物的氢芳基化反应来构建手性的1,1-二芳基乙烷骨架却报道的很少(eq.2)。

通过对相关文献的调研，我们了解到，只有Zhou课题组通过Friedel–Crafts烷基化反应，采用α-芳基烯胺与高活性的吲哚衍生物反应，实现了苯乙烯衍生物的不对称氢芳基化反应(eq.3) [4]。

虽然实现苯乙烯的不对称氢芳基化反应具有一定的难度，但是该反应对于构建手性1,1-二芳基乙烷骨架具有很大的意义。因此，我们拟利用苯乙烯衍生物的不对称氢芳基化反应来构建具有手性1,1-二芳基乙烷骨架。近年来，手性磷酸已成为一种重要有机小分子催化剂，它利用磷酸基团与底物形成氢键或离子对模式来对反应底物进行活化[5]。因此，我们设计在苯乙烯的邻位引入羟基以增强该底物的反应活性，因为羟基可以与磷酸形成氢键，使邻羟基苯乙烯更易被活化。文献曾报道，邻羟基苯乙烯在Pd的催化下可以异构化成亲电的邻亚甲基苯醌中间体[6]。我们认为，邻羟基苯乙烯也可以在手性磷酸作为一种布朗斯特酸催化下，发生一系列的质子化、异构化、去质子化的过程而生成邻亚甲基苯醌中间体（Scheme1）。此外，这种邻亚甲基苯醌中间体很容易作为一种Michael加成的受体，从而容易接受芳烃的亲核进攻，提高了不对称氢芳基化反应发生的可能性。

然而，选择合适的芳烃来进攻邻亚甲基苯醌中间体，对反应性的控制和反应的对映选择性也同样是一个关键性的因素。基于我们对于苯乙烯氢芳基化反应的设想，以及我们对手性磷酸催化反应的研究工作基础[7]，我们设想利用苯腙的N-H和C＝N键与手性磷酸形成双氢键模式论文网，从而同时活化苯环与邻亚甲基苯醌中间体。在Michael加成反应的过程中，该远程活化模式将大大有助于邻羟基苯乙烯的不对称氢芳基化反应的实现。

Scheme1.手性磷酸催化的邻羟基苯乙烯的不对称氢芳基化反应的设计

本文中，我们实现了第一例手性磷酸催化下邻羟基苯乙烯的不对称氢芳基化反应，对映选择性地构建了手性1,1-二芳基乙烷骨架。

二、结果与讨论

起初，在25 oC、邻羟基苯乙烯1a与苯腙2a的当量比为1.5:1、,源)自(751+文=论]文]网[www.751com.cn催化量为10%、反应时间为24小时、二氯甲烷作为溶剂的条件下，我们对手性磷酸4-6进行了筛选（表1，entries 1-9）。从实验结果中我们可以发现，在温度为25 oC，邻羟基苯乙烯1a与苯腙2a的当量比为1.5:1，催化量为10%，反应时间为24小时，二氯甲烷做溶剂时，4f和4g磷酸不能够催化该氢芳基化反应。然而，当温度升到60 oC时，磷酸4f和4g磷酸仍然不能够催化反应（entries 6-7）。通过对比这些催化剂催化反应的结果，我们可以发现4e磷酸的催化效果最好（entry 5），可以得到具有较高对映选择性的氢芳基化产物3aa，但是反应的产率很低，只有19%。由于4e磷酸的3,3’-位带有大位阻的9-蒽基团，我们又固定此基团，通过改变手性磷酸的骨架（从联萘骨架到八氢联萘骨架，再到螺环骨架），研究催化剂骨架对反应的影响（entries 5, 8-9）。结果发现，八氢联萘衍生的手性磷酸5显示出和普通联萘衍生的手性磷酸4e相似的催化活性（entry 8 vs 5），而螺环磷酸6的催化活性则有所降低（entry 9）。所以，我们以4e磷酸作为最佳催化剂的条件下，继续对溶剂进行了筛选。我们发现该氢芳基化反应在醚类和酯类的溶剂中不能够发生（entries 19-21）。我们还对苯类溶剂进行了仔细筛选（entries 12-18），选用了甲苯、氟苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、邻氟甲苯等，发现这些苯类溶剂与卤类溶剂相比，虽然氢芳基化反应的产率有相应的提高，但是对映选择性总体不是太高。最后，综合考虑产率和ee值等因素，可以得出CH2Cl2仍然是该氢芳基化反应最适合的溶剂（entry 5）。