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摘要：本文报道了由3-芳酰基丙烯酸、丁炔二酸二烷基酯和异腈新的三组分双环化策略，有效地合成多官能化的吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物。该反应涉及Huisgen 1,3-偶极子的形成、类Passerini反应、Mumm重排和氧杂-D-A反应，连续形成包括C-N，C-O和C-H新化学键，快速构建复杂分子。49303
毕业论文关键词：多组分串联反应；异腈；吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物
Isocyanide-Based Multicomponent Synthesis of Pyrano[3,4-c]pyrroles
Abstract: A novel three-component bicyclization strategy for the efficient synthesis of densely functionalized pyrano[3,4-c]pyrroles has been established from readily accessible 3-aroylacrylic acids, dialkyl acetylenedicarboxylates and isocyanides. The reaction pathway involves Huisgen 1,3-dipole formation, Passerini-type reaction, Mumm rearrangement and an oxo-Diels–Alder reaction sequence, resulting in continuous multiple bond-forming events including C–N, C–O and C–H bonds to rapidly build up molecular complexity.
Keywords: Multicomponent Domino Reactions; Isocyanides; Pyrano[3,4-c]pyrroles
前言
稠合吡咯类化合物普遍存在于天然产物和非天然化合物中，在医疗和制药化学领域常作为“特殊的结构”[1]。其中，吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物由于其具有生物活性已经引起化学工作者的广泛关注[2]。基于这些特性，大量的研究致力于寻求有效的方法来合成吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物结构以及它们的结构类似物。大量的文献调研发现，已有很多构建官能化吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物的合成方法被报道，涉及环氧化物的交叉环化反应、环状化物的环化反应和非环状化合物的多步环化反应。
2001年，Liu等人[3]报道了钨促进下，带有炔的环氧化物发生[3+3]环加成，得到吡喃钨化合物。随后，I2作为氧化剂，在零下40oC的二氯甲烷中与苄醇反应，得到吡喃并吡咯骨架。该过程涉及炔烃环外进攻环氧得到钨-η2-丙二烯正离子，随后分子内的氧进攻丙二烯的末端碳，而不是进攻中间的碳（Scheme 1）。
1988年，Junjappa等[4]报道了以α,β-不饱和酮和环丁烯二酸酐为原料，在醋酸酐和乙腈溶剂中回流，“一锅法”合成吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物（Scheme 2）。
2003年，Murray等[5]报道了采用预制的1,6-二烯烃为原料，分别在苯和甲苯溶剂中回流，发生分子内的氧杂Diels-Alder反应，从而合成了一系列多官能化的吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物（Scheme 3）。
然而，这些方法大多数底物适用范围窄，需多步操作，或使用金属催化剂。因此，发展新的、适用的合成策略，尤其是在无金属催化的条件下获得官能化的吡喃并[3,4-c]吡咯衍生物的途径是相当需要的。但是，这在制药和精细化工品行业是极大的挑战。
基于异腈的多组分串联反应(IMDRs)由于其一次形成多个键，内在的原子经济性，和极好的选择性(包括化学、区域和立体选择性)[6]，而受到相当大的关注。作为异腈参与的多组分串联反应的分支，双环化反应是获得高度官能化且具有重要生物活性的多环结构化合物的强有力的工具。这些反应不仅成环有效、高度会聚、结构复杂多样，而且避免中间体的分离和提纯，从而减少浪费[7]。最近几年，科学界投入大量的精力，设计基于异腈的多组分串联双环化反应，获得各种各样的杂环化合物[8]。我们特别感兴趣的是，异腈对缺电子炔烃进行加成，原位产生非常活泼的Huisgen 1,3-偶极子，能够创建复杂多样的药物小分子。
2006年，Yavari等[9]报道了以异腈、丁炔二酸二烷基酯和α-硝基乙酸酯为原料，“一锅法”制备了结构复杂的含氮、氧的杂双环化合物（Scheme 4）。