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摘要氟伐他汀是他汀类降血脂药物，能有效降低血清的总胆固醇量、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯。对氟伐他汀进行氟代并检测其构效关系，以期望获得活性更好的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。本文以氟伐他汀钠（1）为原料，首先酸化得到氟伐他汀（2）；然后与甲苯共沸带水得到内酯化产物（3）；最后再用DAST作为氟代试剂进行亲核氟代，得到单氟代产物（4）。6413
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本论文用薄层色谱法（LTC）跟踪反应，确定反应的进行程度，产物用吸附柱色谱法分离纯化，然后由核磁、高分辨质谱、红外谱图确定产物的结构。
关键词：氟伐他汀;内酯;亲核氟代;合成
Abstract Fluvastatin is a lipid-lowering statin drugs，it can effectively reduce serum total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) and triglycerides. Fluvastatin conducted on fluorinated and detect the structure-activity relationships to expect activity to better hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitors. In this paper, fluvastatin sodium (1) as a raw material，First acidification get fluvastatin (2)；T Azeotrope with water, then with toluene to obtain lactone product (3)；Finally then DAST as fluorinated fluoroalkyl nucleophilic reagent, to obtain a single fluorinated compound (4).
This reaction was followed by thin layer chromatography（LTC） to determine the extent of the reaction, Product was purified by column chromatography on adsorption column separation and purification, followed by NMR, MS and IR spectra to determine the composition of the product.
Keywords: Fluvastatin;Lactones,;Nucleophilic fluoro; Synthetic
目录
第一章 前言 1
1.1他汀类药物 1
1.2 他汀类药物的意义 1
1.2.1 氟伐他汀钠 1
1.2.2 调脂作用 1
1.2.3 作用于心脑血管系统 2
1.2.4调节内皮功能 2
1.2.5抗炎作用 2
1.2.6他汀类药物的不良反应 3
1.2.7总结 3
1.3 氟伐他汀的研发背景 3
1.4 氟化学在药物化学中的意义 5
1.5他汀类药物的构效关系 7
第二章.方案及论证 9
2.1实验所涉及分析检测方法 9
2.1.1薄层色谱法 9
2.1.2柱色谱法 9
2.2反应流程 10
2.2.1游离羧酸 10
2.2.2内酯化 11
2.2.3氟代 15
2.2.3.1氟代试剂的选取 15
2.2.3.2氟代反应 17
第三章.实验部分 18
3.1实验试剂与仪器 18
3.2实验操作与现象 19
3.2.1 游离羧酸 19
3.2.1 内酯化 20
第四章 总结 21
参考文献 22
附录 24
附录一：氟伐他汀钠红外谱图 24
附录二：氟伐他汀游离羧酸红外谱图 25
附录三：氟伐他汀内酯化红外谱图 26
致谢 27
第一章 前言
1.1他汀类药物
他汀类药物，(3R,5S,6E)-3,5-二羟基-6-庚烯酸(酯或盐)，属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，主要包括普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及西立伐他汀等。洛伐他汀和普伐他汀是从真菌培养基中产生的，辛伐他汀是半合成产品，氟伐他汀，阿托伐他汀和西地伐他汀是全合成产品。此药物能够通过中断羟甲戊酸的代谢途径，使细胞内胆固醇的合成量减少，反馈性地刺激膜表面LDL受体的活性和数量，进而降低血清中胆固醇的含量。除了调脂作用外，他汀类药物的诸如抗炎、抗血栓、保护神经等许多临床作用也都在临床上得到了证实[1]。