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2.2.2 N-苄基-3-氧代-丁酰胺II的合成 15
2.2.3 1-乙酰基-1-苄酰胺环丙烷III的的合成 16
3 实验结果与讨论 18
3.1 2-甲基-1,3-二氧戊环-2-乙酸乙酯的合成机理及工艺 18
3.1.1 2-甲基-1,3-二氧戊环-2-乙酸乙酯的合成机理推测 18
3.1.2 2-甲基-1,3-二氧戊环-2-乙酸乙酯的合成工艺条件优化讨论 18
3.2 N-苄基-3-氧代-丁酰胺的合成机理及工艺 19
3.2.1 N-苄基-3-氧代-丁酰胺的合成机理推测 19
3.2.2 N-苄基-3-氧代-丁酰胺的合成工艺条件优化讨论 19
3.3 1-乙酰基-1-苄酰胺环丙烷的的合成机理及工艺 20
3.3.1 1-乙酰基-1-苄酰胺环丙烷的的合成机理推测 20
3.3.2 1-乙酰基-1-苄酰胺环丙烷的的合成工艺条件优化讨论 20
结 论 22
致 谢 23
参 考 文 献 24
图1 2-甲基-1,3-二氧戊环-2-乙酸乙酯 26
图2 N-苄基-3-氧代-丁酰胺 27
图3 1-乙酰基-1-苄酰胺环丙烷 28
1 绪论
1.1 概述
1.1.1 课题研究背景
西他沙星（sitafloxacin hydrate , DU-6859a，Gracevit™）是由日本第一制药三共株式会社开发的一种新型的氟喹诺酮类的广谱抗菌药。其不仅对于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌具有很强的抗菌活性，而且对于临床分离的许多耐氟喹诺酮类药物的菌株也有抗菌活性。临床上使用其一水合物治疗呼吸道和泌尿生殖道等严重难治的细菌感染。亦有报道称其本身对于其他的抗真菌药物有协同作用。西他沙星自2008年6月在日本首次上市之后，凭借良好的药代动力学特性及优异的抗菌活性等优势，市场占有率迅速增加。
1.1.2 课题研究的科学意义
西他沙星作为一种重要的抗菌药物，相比于其他同类抗菌药物，其有着优异的抗菌活性。究其原因，则在于西他沙星的结构的特殊性——其于N-1位上引入了顺式氟代环丙基的同时在C-7位上引入一氨基吡咯烷基。而其C-7位上所含特征基团可大大提高药物的抗菌活性，故为西他沙星必不可少的特征结构。在合成时为了引入此特征基团，需先合成中间体(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，但由于制备此中间体产率较低而且耗费较高，使得此中间体的工业化发展受到了很大的阻碍。基于此现状，在已有合成路线的基础上，选择一条较优路线，通过实验研究对其进行改进，从而使得其更加合理，工业生产时产率更高，成本更低，生产更安全。
1.1.3 喹诺酮类抗菌药简介
喹诺酮类(quinlones)抗菌药物是指一类含有吡啶酮酸（pyridone carboxylic acid）结构的合成抗菌药物，但其与抗生素所不同之处在于抗生素是由微生物或者高等动植物所产生的具有抗病原体或者其他活性的代谢产物；而喹诺酮类抗菌药则是一种完全由人工进行合成的药物。而且该类药物的作用机制、化学结构等都与其他的抗生素或者抗菌药物不相同。喹诺酮类药物的抗菌作用机制是通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅳ和DNA回旋酶的活性来达到抗菌作用的。
根据喹诺酮类抗菌药的抗菌作用以及其活性的发展进程，可将该类药物划分为4代。
第一代喹诺酮类药物的药效学特征为抗革兰阴性菌，对痢疾杆菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌、小部分变形杆菌有抗菌作用[1] ，对大多数革兰阳性菌的抗菌作用几乎可以忽略不计。第一代喹诺酮类药物不仅药物活性中等，而且其在体内很容易被代谢，还很容易产生耐药性。由于其抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短等缺陷，影响其在临床上的价值。主要代表药物有萘啶酸（nalidixic acid）、吡咯酸（piromidic acid）等。